1720-ban, a török kiűzése után III. Károly Harruckern János Györgynek - Savoyai Jenő herceg seregei élelmezési igazgatójának - adományozta a békési pusztát szolgálataiért cserébe. Harrukern Ferenc báró 1743-ban lett a megye főispánja. A lakatlan pusztára lehetőleg egynemzetiségű és egy vallású embereket toborzott. Ekkortájt kerestek új hazát a Tolna megyei Zombán élő magyar nemzetiségű, evangélikus vallású, szabad költözködésre jogosult családok, akiket a katolikus földesúr, Dőry Ignác hitük miatt elüldözött. Az első anyakönyv megőrizte a település alapításánál jeleskedő Dénes Sándor tanító nevét, aki az alábbi „fő ügyvivők”-kel érkezett: Ravasz György, Rajki Pál, Szilasi István, Szalai János, Sitkei Mihály, Német György, Győri István és Köcze István. Az 1743/44-es év telét a szomszédos Csabán töltötték el, majd 1744. április 24-én (Szent György napján) megszállták az orosházi pusztát, építkezni kezdtek. A Zombáról és a Dunántúl más részéről jöttekkel néhány hónap alatt 70 családra szaporodott a település.
Körülbelül másfél évtizedig tartott a folyamatos betelepülés, a tiszta magyar faluba néhány szlovák és német iparos költözött, akik itt alapítottak családot és Orosházán maradtak.
 Az orosháziak kérték, hogy fatemplomuk helyére a nép nagy számának megfelelő templomot állíthassanak téglából. 1792-ben létrejött a helyi római katolikus egyház. Későbbi templomuk 1832-ben épült a mai Kossuth-szobor helyén. A népesség betelepülését segítette még az a körülmény, hogy Orosháza centrális helyzetben volt a térségben, s utak találkozásában feküdt már akkor is.

A mozgalmas XIX. század

Az 1830-as években több kolerajárvány, valamint az 1836-37-es zsellérlázadás bolygatta fel a település életét, jelezve a korszak társadalmi, politikai problémáit. 1838-ban 252 orosházi zsellér állt vádlottként a gyulai törvényszék előtt. Néplázítás miatt többeket börtön és pénzbüntetésre ítéltek.
Az 1848. március 15-i pesti forradalomról csak három nappal később hallottak Orosházán. Április 4-én az evangélikus templomban kerületenként 25 képviselőt, összesen 100 főt választottak meg. Mivel az 1848. évi áprilisi törvények nem megfelelően rögzítették a jobbágyfelszabadítás körülményeit, valamint a délvidéki katonai események miatt az orosháziak fellázadtak és elfoglalták a Csákói pusztát. Az alispán november végén felhívást intézett a lázongó Orosháza lakosaihoz, melyben kemény büntetést helyezett kilátásba, ha a jogtalanul elfoglalt földeket nem hagyják el. 1848. december 8-án maga Kossuth Lajos írt kiáltványt Békés vármegye lakosaihoz. December 9-én megérkezett Orosházára a kormánybiztos, a Lehel-huszárok ellenőrzése mellett december 12-én és 13-án az orosháziak visszaadták az elfoglalt csákói földeket, és az izgatókat törvényszék elé állították. Elrettentő példaként kivégezték Oláh István históriást.
A szabadságharc bukása utáni önkényuralmi rendszer visszáságai az 1850-es évek elejére egy sajátságos menekülési és lázadási formát hoztak létre az Orosháza környéki pusztákon is: a betyárcsoportok tevékenységének felélénkülését. A Rózsa Sándorral is kapcsolatban álló betyárok elleni hajsza a politikai üldözés szimbólumává vált az elnyomott nép körében. A kiegyezéssel kialakuló, prosperáló Orosháza a vasút megjelenésével az első világháború végéig hatalmas gazdasági ugrást hajtott végre. Átformálta a község kapcsolódási pontjait, s ennek következtében a társadalmát (pl. a zsidók nagyobb arányú megjelenése Arad térségéből), emellett a politikai törekvésekben is egyre radikálisabb eszmék, irányzatok születtek meg. A kiegyezés után Orosháza község választópolgárai felkérték Táncsics Mihályt az 1869-72-ig terjedő országgyűlésben való képviseletre, aki meg is nyerte a választást.
1870-ben kapcsolódott be a település a Nagyvárad-Fiume közötti vasúti vonalba, amely biztosította a különböző termékek nemzetközi piacokra való kijutását, és lehetőséget teremtett a mezőgazdaság erőteljesebb kapitalista fejlődéséhez, és a nagybirtokok versenyképességéhez. A tőkeerősebb orosházi parasztság felvásárolta a környező kincstári és uradalmi földeket Pusztaföldvártól Szentetornyáig, és az itt termelt jó minőségű búzát főként Ausztriába, Németországba és Svájcba szállították. Az ipar szerepe is a kiegyezés után kezdett kimagaslani, ugyanis ekkor vált országos és nemzetközi hírű gazdasági ágazattá a malomipar, a cirokseprűgyártás és a téglagyártás. Így Orosháza az Alföld déli részének egyik kereskedelmi központjává fejlődött, amelyben nagy szerepe volt földrajzi elhelyezkedésének is. A dualizmus kori fejlődés mellett azonban erőteljes, főleg az agráriumot érintő társadalmi problémák hatására egy országos visszhangot is kiváltó agrárszocialista tüntetésre került sor 1891. május 1-én, amelynek több szervezőjét fogházbüntetésre ítélték.