Az I. világháború végén, 1918. november 1-jén Orosházán is hatalmas népgyűlést tartottak, amely támogatta az őszirózsás forradalom célkitűzéseit. 1919. március 22-én Orosházán megszüntették a Nemzeti Tanácsot és megalakították az Orosházi Proletár Direktóriumot. 1919. április 28-án a román csapatok megszállták Orosházát. A románok ittléte 1920. március 28-áig tartott, ugyanakkor bevonult Orosházára a Nemzeti Hadsereg, majd Horthy Miklós kormányzót is köszönthették a község vezetői, mikor Orosházán átutazott. A trianoni békeszerződés okozta földrajzi és gazdasági kiszolgáltatottságot kellett a településnek ledolgoznia: 1925-ben, majd 1926-ban bekapcsolták Orosházát a vidéket behálózó kisvasúti rendszerbe (AEGV).
A gazdasági válságot követően 1934-ben némiképp javult a helyzet Orosházán is. A Féja Géza és Erdei Ferenc által 1937-ben viruló kisbirtoknak nevezett Orosháza másik serpenyőjében volt azonban kb. kétezer nincstelen, akik valóban nyomorogtak. Erdei Ferenc szerint Orosháza az 1930-as évek végére tanyás agrártelepülés volt. Az ipari fejlődés is az agráriumhoz kötődött az alapanyagok és a piaci kereslet vonatkozásában. A fejlett baromfi-feldolgozó üzemen kívül jelentős a malomipar (Tóth és Pipis malom) és a két nagyobb téglagyár (Kristó, illetve Dénes).
1944. március 19-én Orosházát is megszállták a németek, 1944. júniusban Orosházáról több mint 200 zsidót küldtek haláltáborokba, 187 fő soha nem tért vissza. A második világháborúban elesett orosházi katonák száma becslések szerint legalább 1000 lehetett. Orosháza 1944. október 6-án felszabadult a német megszállás alól, a szovjetek és hazai támogatóik vették át a hatalmat. A földosztásnál napok alatt 1000 igénylő jelentkezett földért, házhelyért, és kb. 6000 katasztrális holdat kértek. A felosztásra került kakasszéki Zselénszky-birtok, a kiscsákói Geiszt-birtok és egyéb kisebb földterületek nem elégítették ki az igényeket.